Au nord-est de la ville et via Piazzale Roma, il relie Venise au continent. Tout ce secteur a été sujet à de nombreuses démolitions et transformations qui ont débuté en 1810 avec la démolition de l’église et du monastère de Santa Croce, qui ont donné leur nom au quartier. Les jardins Papadopoli ont été créés dans ce quartier. Bagnara a concu les jardins en prenant comme modèle les jardins anglais. Ils sont à présent ouverts au public mais ont été totalement transformés.

Ca' Pesaro est le musée d'art moderne de la ville, riche en œuvres d'art du XIXe et du XXe siècle, de Gustav Klimt à Vassili Kandinsky et Matisse.

Santa Croce est le sestiere le moins riche en monuments de la Sérénissime mais il possède cependant quelques édifices remarquables. On peut y admirer les églises de San Giacomo dell'Orio sur le campo du même nom, San Stae sur le Grand Canal,San Simeon Grande et San Simeon Piccolo, cette dernière se trouvant de l'autre côté du canal face à la gare de Santa Lucia, et enfin le grand sanctuaire de San Nicolo da Tolentino.